Pagrindinė antidepresantų farmakologija: klasifikacija ir veikimo mechanizmai

Antidepresantai yra vaistų grupė, didinanti monoaminų (serotonino, noradrenalino ir dopamino) koncentraciją centrinėje nervų sistemoje. Pagal cheminę struktūrą ir veikimo mechanizmą jie skirstomi į kelias pagrindines klases. MAO inhibitoriai (pvz., selegilinas, fenelzinas) slopina monoaminooksidazę ir taip apsaugo monoaminus nuo skaidymo. SSRI (citalopramas, escitalopramas, fluoksetinas, fluvoksaminas, paroksetinas, sertralinas) selektyviai slopina serotonino reabsorbciją sinapsėse. SNRI (duloksetinas, venlafaksinas) slopina tiek serotonino, tiek noradrenalino reabsorbciją.

Kiti antidepresantai pasižymi mišriais ar alternatyviais veikimo mechanizmais. Tricikliai antidepresantai (amitriptilinas, nortriptilinas, klomipraminas) ir kai kurie heterocikliniai ar monocikliniai vaistai slopina noradrenalino ir serotonino reabsorbciją, tačiau taip pat turi anticholinerginį poveikį. 5-HT₂ receptorių antagonistai (trazodonas, nefazodonas) veikia blokuodami serotonino receptorius. Mirtazapinas veikia blokuodamas presinapsinius α₂ autoreceptorius, taip sustiprindamas tiek noradrenerginę, tiek serotonerginę neurotransmisiją. Bupropionas daugiausia veikia per dopaminerginę ir noradrenerginę sistemas. Taip pat išskiriami melatonino receptorių agonistai, kurie reguliuoja cirkadinius ritmus ir turi antidepresinį poveikį.

​

Depresijos diagnostikos ir gydymo taktika Lietuvoje yra specifiškai reglamentuota.

​

Depresijos gydymo antidepresiniais vaistais bendrieji principai:

1. Pirmaeiliai vaistai: gydymas pradedamas vienu antidepresiniu vaistu (monoterapija), parenkant optimalią toleruojamą gydomąją dozę:

2. Šeimos medicinos gydytojas gali skirti serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitorius ir SSRI.

​

Antidepresantų farmakodinaminis poveikis

Pagrindinis antidepresantų farmakodinaminis poveikis yra depresijos simptomų mažinimas, kuris pasiekiamas didinant monoaminų (serotonino, noradrenalino ir (ar) dopamino) koncentraciją centrinėje nervų sistemoje. Šis poveikis pasireiškia palaipsniui ir tampa kliniškai reikšmingas po kelių savaičių gydymo.

Daugelis antidepresantų taip pat blokuoja histamino H₁ receptorius, todėl sukelia sedacinį poveikį, dar vadinamą psichomotoriniu slopinimu („fogging“). Dėl šio poveikio dažnai pasireiškia mieguistumas, sumažėjęs budrumas ir reakcijos greitis, ypač gydymo pradžioje.

Anticholinerginis poveikis būdingas ypač tricikliams antidepresantams ir pasireiškia dėl muskarininių cholinerginių receptorių blokados. Klinikiniai simptomai apima burnos džiūvimą, vyzdžių išsiplėtimą (midriazę), akomodacijos sutrikimą, tachikardiją, vidurių užkietėjimą (obstipaciją) bei šlapimo susilaikymą. Šie nepageidaujami poveikiai ypač pavojingi vyresnio amžiaus pacientams.

Blokuodami α₁-adrenerginius receptorius, antidepresantai sukelia antiadrenerginį poveikį, kuris pasireiškia arterine hipotenzija, ortostatine hipotenzija (kraujospūdžio kritimu stojantis) bei refleksine tachikardija. Dėl šios priežasties didėja galvos svaigimo ir griuvimų rizika.

Kai kurie antidepresantai gali turėti aktyvinantį poveikį, ypač gydymo pradžioje, kuris pasireiškia padidėjusiu nervingumu, nemiga ar vidiniu nerimu. Priešingai, kiti vaistai sukelia ryškų sedacinį poveikį, pasireiškiantį mieguistumu, todėl jų vartojimo laikas dažnai derinamas prie paciento dienos ritmo.

Farmakokinetikos ypatumai

Dauguma antidepresantų gerai rezorbuojami iš virškinamojo trakto. Jie yra lipofiliški, stipriai jungiasi prie plazmos baltymų ir plačiai pasiskirsto audiniuose; jų pasiskirstymo tūris (Vd) dažnai siekia 10–50 l/kg. Vaistai metabolizuojami kepenyse, daugiausia oksidacijos būdu, dalyvaujant citochromo P450 (CYP) fermentams, o vėliau konjuguojami su gliukurono rūgštimi.

Svarbu tai, kad daugelio antidepresantų metabolitai yra farmakologiškai aktyvūs. Ypač reikšmingi N-demetilinti triciklių antidepresantų ir SSRI metabolitai, kurie gali kauptis organizme ir prisidėti prie bendro farmakodinaminio poveikio. Vaistų ir jų metabolitų eliminacija paprastai yra lėta, todėl klinikinį poveikį ir nepageidaujamas reakcijas rekomenduojama vertinti tik pasiekus pusiausvyros (steady-state) koncentraciją, t. y. praėjus maždaug penkiems vaisto pusiniams eliminacijos periodams.

​

Antidepresantų poveikis ir depresijos patogenezė yra siejama su keliais skirtingais mechanistiniais požiūriais. Sukurta keletas hipotezių, siekiančių paaiškinti didžiosios depresijos sutrikimo (MDD) patogenezę: (1) pagumburio–hipofizės–antinksčių (HPA) ašies disfunkcijos hipotezė, pabrėžianti padidėjusių gliukokortikoidų ir hormonų reguliacijos vaidmenį; (2) monoaminų hipotezė, teigianti, kad serotonino, dopamino ir norepinefrino funkcinis nepakankamumas yra pagrindinis MDD mechanizmas; (3) uždegimo hipotezė, siejanti MDD su neurouždegimu, reaktyviosiomis deguonies formomis ir uždegiminių citokinų aktyvacija; (4) genetinių ir epigenetinių anomalijų hipotezė, pabrėžianti genetinį polinkį ir epigenetinius pokyčius; (5) struktūrinio ir funkcinio smegenų persitvarkymo hipotezė, siejanti MDD su glijos ląstelių tankio sumažėjimu prefrontalinėje žievėje, hipokampe ir migdolinėje liaukoje; ir (6) socialinė psichologinė hipotezė, akcentuojanti traumuojančių ar stresinių gyvenimo įvykių reikšmę. Tačiau nė viena iš šių hipotezių atskirai negali visiškai paaiškinti MDD patologinio pagrindo, nes daugelis jų siūlomų mechanizmų tarpusavyje sąveikauja. Pastaraisiais metais vis daugiau įrodymų rodo, kad astrocitų disfunkcija atlieka svarbų vaidmenį MDD, ką patvirtina eksperimentiniai tyrimai ir pomirtiniai smegenų analizės duomenys, atskleidžiantys sumažėjusį glijos ląstelių tankį ir astrocitų žymenų, tokių kaip GFAP, koneksinai, glutamino sintetazė, GLT-1 ir AQP4, sumažėjimą.